Wpływ hamowania ACAT na postęp miażdżycy tętnic wieńcowych ad 7

wykazano zwiększoną miażdżycę u myszy z nokautem receptora LDL również pozbawionych makrofagów ACAT1.12 Podobne wyniki opisano w farmakologicznym hamowaniu makrofagów ACAT w mysich i królikowatych modelach miażdżycy.13 Tak więc, chociaż oczekiwano, że hamowanie ACAT będzie sprzyjać powrotnemu transportowi cholesterolu (Figura 1), cytotoksyczne działanie wolnego cholesterolu może równoważyć wszelkie korzystne działania. Nieco wyższy poziom cholesterolu LDL w grupie pactimibe niż w grupie placebo pod koniec badania nie może wyjaśnić różnic w zakresie ultrasonografii wewnątrznaczyniowej o wielkości, którą obserwowaliśmy 19. Jeden inny inhibitor ACAT, avasimib, został przebadany w badaniu fazy 2, w którym oceniano zakres dawek, który wykorzystywał wewnątrznaczyniową ultrasonograficzną miarę skuteczności i wykazywał wynik neutralny (przy nieistotnych tendencjach w kierunku większego stopnia progresji w grupie inhibitorów ACAT) .30 Jednak wyniki tego badania są trudne do zinterpretowania. Avasimib jest silnym induktorem cytochromu P-450 3A4, głównej drogi metabolizmu wielu statyn.31 W związku z tym działanie obniżające stężenie lipidów w ich statynowym schemacie statyn było osłabione u wielu pacjentów leczonych statyną, narażonych na avasimib. Wzrost poziomu cholesterolu LDL u pacjentów leczonych avasimibem zbliżył się do 10 procent, co prawdopodobnie wpłynie na szybkość progresji ocenianej na podstawie ultrasonografii wewnątrznaczyniowej30. Badanie avasimibu zostało przedwcześnie przerwane przez sponsora badania, co uniemożliwiło wielu pacjentom przyjmowanie badanego leku w zamierzonym celu. Kropka. Ostatecznie w każdej grupie było tylko około 100 pacjentów, co ograniczyło moc statystyczną do wykrywania zmian w obciążeniu blaszką przez ultrasonografię wewnątrznaczyniową.
Nasze badanie pokazuje wartość ultrasonografii wewnątrznaczyniowej w ocenie wpływu terapii na proces choroby miażdżycowej. Wcześniejsze badania wykazały korzystne efekty leczenia, o którym wiadomo, że zmniejsza miażdżycę. Obejmują one badania wykazujące korzyści przeciwmiażdżycowe w postaci niższego niż zwykle poziomu cholesterolu LDL, 17 podawania mimetyku cholesterolu HDL, 16 leczenia reżimem przeciwnadciśnieniowego leku 18 i redukcji białka C-reaktywnego.19 Jednakże stwierdziliśmy, że ogólnoustrojowe leczenie pactimibem miało niekorzystny wpływ na postęp choroby. To odkrycie jest ważne, ponieważ sugeruje, że ultrasonografia wewnątrznaczyniowa może być z powodzeniem stosowana do określenia zarówno korzyści, jak i potencjalnych zagrożeń związanych z nowymi terapiami. Główna zmienna skuteczności – procent miażdżycy – wykazała progresję w obu grupach, podczas gdy obie wtórne zmienne skuteczności wykazywały regresję. Różnice te odzwierciedlają efekt negatywnej przebudowy naczyń wieńcowych, co wpływa na końcowy punkt procentowy miażdżycy, ale nie jest punktem końcowym całkowitej objętości miażdżycy.32
Nasze badanie ma ważne ograniczenia. Związek pomiędzy środkami skuteczności ocenianymi przy użyciu ultrasonografii wewnątrznaczyniowej a wynikami klinicznymi nie został w pełni zbadany. Ponieważ nasze badanie nie było w stanie wykryć różnicy w częstości występowania niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych, nie można potwierdzić klinicznych skutków jakichkolwiek obserwowanych proatherogenic właściwości pactimibe Ponieważ inhibitory ACAT zasadniczo nie wpływają na poziom lipidów w surowicy, trudna do określenia jest optymalna dawka tych środków. Zastosowaliśmy dawkę pactimibu opartą na badaniach modeli zwierzęcych miażdżycy i hodowanych makrofagów. Zatem teoretycznie niższa lub wyższa dawka pactimibu może powodować różne efekty, a inne inhibitory ACAT o różnym wpływie względnym na ACAT1 i ACAT2 mogą wywierać bardziej korzystny wpływ na miażdżycę tętnic.
Niemniej jednak uzasadnionych jest kilka ważnych wniosków. Strategia hamowania ACAT nie spowolniła postępów miażdżycy, co wykazały nasze pomiary, a nawet może mieć wpływ na miażdżycę. W związku z tym dalsze badania nad leczniczym stosowaniem inhibitorów ACAT muszą uwzględniać możliwość wystąpienia działań niepożądanych, a programy rozwoju leków powinny zachować ostrożność podczas wystawiania pacjentów na tę grupę leków.
[podobne: darsonval przeciwwskazania, szpital górniczy sosnowiec poradnie, asubtela ]
[podobne: przychodnia familia, asubtela, masaż przeciwwskazania ]