Przeciwciała Neutralizujący Peginterferon Alfa podczas ponownego leczenia zapalenia wątroby typu C

Peginterferony są szeroko stosowane w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), ważnej przyczyny marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego.1-4 Opisujemy pacjenta, który nie miał wirusologicznej odpowiedzi na peginterferon i miał wirtualną nieobecność krążącego peginterferonu alfa -2a ale zawierał neutralizujące przeciwciała przeciwko interferonowi alfa.
38-letni mężczyzna z marskością wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha, 5) został skierowany do naszego szpitala w celu oceny przewlekłego zakażenia HCV. Nie miał odpowiedzi na 16-tygodniowy cykl leczenia peginterferonem alfa-2b i rybawiryną w poprzednim roku. Zapisaliśmy go w 18-miesięcznym badaniu na dużą dawkę peginterferonu alfa-2a (w dawce 360 .g na tydzień przez pierwsze 4 tygodnie) w skojarzeniu z rybawiryną (w dawce zależnej od masy ciała). W badaniu wzięli udział pacjenci z genotypem 1, a pacjent indeksowy był drugim z dziewięciu pacjentów, którzy się zapisali. Badanie zostało zatwierdzone przez naszą instytucyjną komisję odwoławczą, a pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę. Na początku leczenia poziom induktora aminowego alaniny w surowicy pacjenta wynosił 106 IU na mililitr (normalny, <41), a poziom RNA HCV w surowicy wynosił 6,8 log na mililitr.
Rycina 1. Ryc. 1. Farmakokinetyka, kinetyka wirusowa i wytwarzanie przeciwciał przeciwko interferonowi alfa podczas pierwszych 28 dni leczenia peginterferonem alfa-2a u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HC Genotyp 1. Próbki pobierano od każdego pacjenta na początku badania oraz w dniach 1, 2, 4, 7, 14, 21 i 28 po rozpoczęciu leczenia, a pomiary wykonywano na poziomach peginterferonu alfa-2a (panel A), log HCV RNA. (Panel B) i przeciwciała przeciwko interferonowi alfa (Panel C). Dane wyrażono jako średnie . SE dla ośmiu pacjentów, a dane pacjenta z indeksem pokazano osobno.
W celu określenia wpływu podawania peginterferonu alfa-2a na profile kinetyki kinetyki farmakokinetycznej i plazmatycznej poziomy peginterferonu alfa-2a mierzono za pomocą ilościowego testu immunoenzymatycznego (ELISA) dla interferonu alfa (Bender MedSystems Diagnostics GmbH ), a poziomy RNA HCV oznaczono ilościowo (test Cobas Amplicor HCV, Roche Diagnostics) w punkcie wyjściowym oraz w dniach 1, 2, 4, 7, 14, 21 i 28 po rozpoczęciu leczenia. Obserwowaliśmy zróżnicowanie profili farmakokinetycznych wśród pacjentów. W przeciwieństwie do pozostałych ośmiu pacjentów, poziom wskaźnika peginterferonu alfa-2a pacjenta będącego wskaźnikiem był praktycznie niewykrywalny i nie wykazywał żadnej odpowiedzi wirusologicznej na leczenie (Figura 1A i Figura 1B). To odkrycie skłoniło nas do zmierzenia poziomu swoistych przeciwciał przeciwko interferonowi alfa za pomocą testu ELISA. Interferon alfa-specyficzne przeciwciała wykryto na niskim poziomie przed rozpoczęciem leczenia i zwiększono po pierwszym tygodniu terapii (Figura 1C). Przy użyciu czułego testu biologicznego opartego na replikonie z udziałem interferonu 5, potwierdziliśmy, że surowica od pacjenta z indeksem znosiła aktywność przeciwwirusową peginterferonu alfa-2a (Pegasys, Roche), interferon alfa-2a (Roferon, Roche) i peginterferon alfa- 2b (PegIntron, Schering-Plough), podczas gdy inne podtypy interferonu, takie jak interferon alfa-C i interferon beta, nadal były aktywne biologicznie W związku z tym wpływ przeciwciał na te podtypy interferonu-alfa na neutralizację endogennie produkowanych interferonów typu może być ograniczony. Obecność peginterferonu alfa-2a w surowicy pacjenta będącego wskaźnikiem można wykazać za pomocą testu ELISA, który wykrył modyfikację pegylowaną, potwierdzając, że podano peginterferon alfa-2a.
Podsumowując, nasze odkrycia sugerują, że indywidualne profile farmakokinetyczne peginterferonu-alfa mogą być stosowane do identyfikacji pacjentów, którzy nie mają odpowiedzi na leczenie z powodu niskiego poziomu krążącego peginterferonu alfa. Ten przypadek pacjenta z przeciwciałami neutralizującymi peginterferon alfa in vivo wskazuje na potrzebę oceny częstości występowania i działania neutralizujących przeciwciał przeciwko interferonowi alfa u pacjentów, którzy nie mają odpowiedzi na leczenie peginterferonem alfa.
Annemiek A. van der Eijk, Ph.D.
Jan Maarten Vrolijk, doktor medycyny
Bart L. Haagmans, Ph.D.
Erasmus Medical Center, 3015 GE Rotterdam, Holandia
b. [email protected] nl
5 Referencje1. Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J, i in. Peginterferon alfa-2a u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. N Engl J Med 2000; 343: 1666-1672
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Lindsay KL, Trepo C, Heintges T, i in. Randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą porównujące pegylowany interferon alfa-2b z interferonem alfa-2b jako wstępnym leczeniem przewlekłego zapalenia wątroby typu C. Hepatology 2001; 34: 395-403
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, i in. Peginterferon alfa-2a z rybawiryną w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C. N Engl J Med 2002; 347: 975-982
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, i in. Peginterferon alfa-2b z rybawiryną w porównaniu z interferonem alfa-2b z rybawiryną do wstępnego leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C: randomizowane badanie. Lancet 2001; 358: 958-965
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Vrolijk JM, Kaul A, Hansen BE, i in. Oparty na replikach test biologiczny do pomiaru interferonów u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. J Virol Methods 2003; 110: 201-209
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
(23)
[przypisy: darsonval przeciwwskazania, piperine forte skład, badania przed oddaniem krwi ]
[hasła pokrewne: zoz ursynów, fizjoterapia na czym polega, szampon do wrażliwej skóry głowy ]